— Сегодня доказана связь некоторых видов рака с перенесенными ранее инфекционными и вирусными заболеваниями. Какие вирусы могут вызвать рак?
— Международное агентство по изучению рака признало канцерогенами первого типа (фактор, роль которого однозначно доказана в развитии опухолей) некоторые вирусы, бактерии и паразиты.
Среди вирусов — это вирус папилломы человека, вирусы гепатита В и С, вирусы герпеса 4 (Эпштейна-Барр) и 8-го типов, Т-лимфотропный вирус человека, полиомавирус клеток Меркеля. Доказано, что ВПЧ участвует в развитии злокачественных новообразований шейки матки, гепатиты — в развитии рака печени. Полиомавирус клеток Меркеля, вирус герпеса 8-го типа связаны с раком кожи, а Т--лимфотропный вирус человека и вирус герпеса 4-го типа — с опухолями лимфоидной системы.
Член-корреспондент РАН Людмила Михалева
morfolhum.ru
— Какие новые вирусы, вызывающие рак, были открыты недавно?
— Самый «новый» онкогенный вирус был открыт в 2008 году. Это Merkel cell polyomavirus. На сегодняшний день по всему миру ведутся исследования, цель которых — доказать участие «новых» вирусов в канцерогенезе (онкологических процессах).
В частности, вирус лейкемии крупного рогатого скота достоверно вызывает лимфомы у быков и обнаружен в раке молочной железы, поэтому рассматривается как потенциальный фактор развития опухоли. Исследования ведутся относительно некоторых видов полиомовирусов и редондовирусов, которые, возможно, участвуют в развитии рака мочевого пузыря, ротоглотки, но точно об этом говорить пока рано.
— Как именно вирусы вызывают рак?
— Вирусы могут напрямую участвовать в процессе развития опухоли, но существует и опосредованный механизм. Прямой механизм обусловлен встраиванием вируса в ДНК нормальных клеток и нарушением процессов клеточного цикла, например, апоптоза — процесса клеточной гибели. В результате происходит бесконтрольный рост и деление опухолевых клеток.
Непрямой механизм обусловлен цитопатическим действием вируса на нормальные клетки организма, в результате чего в них происходит вначале хроническое воспаление, а затем запускаются процессы онкотрансформации. Это происходит и при инфицировании некоторыми бактериями, — в частности Helicobacter pylori, которая приводит к хроническому воспалению слизистой оболочки желудка, метаплазии (это стойкое замещение клеток одного типа клетками другого типа — в данном случае происходит замещение на клетки слизистой кишечного типа) и в итоге к раку желудка.
Стоит также понимать, что не всегда инфекции с онкогенным потенциалом приводят к развитию опухолей. В частности, половина населения нашей страны инфицирована вирусом Эпштейна-Барр, но не у всех это приводит к развитию новообразований. Выяснение причинно-следственных связей «вирус-опухоль» с использованием высокотехнологического оборудования и является одним из ведущих научных направлений нашего центра.
— Есть ли гипотезы: почему у кого-то рак развивается, а у кого-то нет?
— У нас есть гипотеза, что определенные варианты вирусов запускают процесс онкогенеза. В частности, есть несколько вариантов вируса папилломы человека, которые признаны онкогенными. Против этих вариантов была создана профилактическая вакцина.
Наш центр как раз изучает варианты других вирусов, которые могут быть онкогенными.
— Насколько тяжелый вариант рака печени вызывают вирусы гепатита В и С?
— Вирусы гепатита В и С вызывают развитие соответствующих гепатитов — воспалительных заболеваний печени, которые могут принимать хронические длительные формы течения, трансформируясь в циррозы печени и злокачественные опухоли, чаще всего гепатоцеллюлярный рак. Например, носительство вируса гепатита В увеличивает риск развития рака печени в 100 раз, а при наличии цирроза на фоне гепатита В — в 1000 раз по сравнению с неинфицированными людьми. Хронический гепатит С в 20 раз увеличивает риск развития рака печени. А сочетанная инфекция с вирусами гепатита В и С увеличивает риск возникновения рака в 165 раз. Для медицины это очень серьезная проблема.
По данным мировой статистики, более 2/3 случаев рака печени ассоциированы с вирусами гепатита В и С. При этом рак печени — довольно распространенная в мире опухоль, протекающая весьма агрессивно и плохо поддающаяся лечению. В среднем пациенты с данным заболеванием живут без лечения в течение 2–6 месяцев с момента установления диагноза, лишь единицы переживают пятилетний рубеж.
— Насколько сложно вылечить рак кожи, вызванный полиомавирусом клеток Меркеля и вирусом герпеса 8?
— Карцинома Меркеля — это рак кожи, который может развиваться в результате воздействия ультрафиолетового излучения и полиомавируса клеток Меркеля. Это целое семейство вирусов представлено девятью подтипами, которые вызывают кожные инфекции, а также инфекции различных органов и систем. Нужно обозначить, что сегодня подавляющее число взрослого населения инфицировано этим вирусом, а ежегодная заболеваемость карциномой Меркеля составляет 0,7 случая на 100 000 населения. Карцинома имеет неблагоприятный прогноз, обусловленный высокой частотой метастазирования. В лечении важное значение имеет определение иммунологических маркеров в опухоли, особенно у пациентов со сниженным иммунитетом. Вакцины для профилактики полиомавирусов сегодня нет.
Вирус герпеса человека 8-го типа — герпес-вирус, ассоциированный с саркомой Капоши — злокачественной опухолью сосудистого происхождения: у более 25% взрослого населения и 90% ВИЧ-инфицированных людей находят антитела к вирусу. Наибольшее значение саркома Капоши имеет в группе ВИЧ-инфицированных: у них она бывает в 20 000 раз чаще, чем в среднем среди населения, и в 300 раз чаще, чем у пациентов с другими иммунодефицитами.
Помимо саркомы Капоши, вирус герпеса 8-го типа ассоциирован с развитием первичной выпотной лимфомы (неходжкинская лимфома, которая характеризуется скоплением в полостях тела жидкости, содержащей опухолевые лимфоциты, часто встречается коинфекция с вирусом Эпштейна-Барр) и болезни Кастлемана (редкое неопухолевое лимфопролиферативное заболевание с ангиофолликулярной гиперплазией лимфоузлов).
— Вы сказали, что заражение Т-лимфотропным вирусом человека и вирусом герпеса 4-го типа может привести к опухолям лимфоидной системы. Можно ли поподробнее рассказать об этих вирусах? Как лечат эти раки?
— Т-лимфотропный вирус человека — это ретровирус, вызывающий хроническую пожизненную инфекцию у человека. Приводит к общему снижению иммунитета у человека, как следствие — увеличению частоты и тяжести протекания инфекционных заболеваний, а также вызывает прогрессирующее заболевание нервной системы (хроническое воспалительное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся нарастанием спастического пареза ног, дисфункции кишечника и мочевого пузыря) и, конечно, ассоциирован с развитием Т-клеточной лимфомы взрослых.
Эффективных средств лечения инфицирования Т-лимфотропным вирусом не существует, основное внимание уделяется профилактике его передачи, а терапевтическая помощь направлена на лечение сопутствующих заболеваний. Таким пациентам назначают кортикостероиды и иммуномодуляторы, а также химиотерапию. Риск развития Т-клеточной лимфомы взрослых у инфицированных лиц в течение жизни оценивается на уровне 5%.
Вирус Эпштейна-Барр или герпес-вирус 4-го типа встречается у 95% взрослого населения в мире в виде бессимптомных и стертых форм инфекции. В литературе описана связь инфекции с рядом злокачественных новообразований — неходжкинской лимфомой, включая лимфому Беркитта, первичной церебральной лимфомой, лимфомой Ходжкина (лимфогранулематозом), носоглоточной карциномой, карциномой желудка; с аутоиммунными заболеваниями, например, системной красной волчанкой; есть сведения о роли инфекции в развитии антифосфолипидного синдрома как причины невынашивания беременности. Лечение этих заболеваний проводится согласно разработанным протоколам.
— Какие еще бактерии, кроме Helicobacter pylori, провоцируют развитие опухолей?
— Только Helicobacter pylori, играющая определенную роль в развитии хронического гастрита, рака и лимфом желудка.
— Могут ли рак вызвать какие-то паразиты? Например, плоские черви?
— Да. Два гельминта являются канцерогенами 1-го типа: кровяной и печеночный сосальщики.
Первый распространен в тропических странах и заражение человека происходит при контакте с зараженной водой, после чего сосальщик может паразитировать в органах мочеполового тракта на протяжении 40 лет, вызывая хроническое воспаление и как итог — злокачественную опухоль мочевого пузыря.
Печеночные сосальщики распространены в нашей необъятной стране и странах Азии. Заражение происходит, как правило, при употреблении термически необработанной рыбы с сохранением в ней возбудителей, после чего происходит паразитирование в желчных протоках с возможным развитием опухоли.
— Какой рак вызывают кровяной и печеночный сосальщики? Насколько тяжело его вылечить?
— Трематодозы — заболевания, вызываемые паразитическими плоскими червями, относящимися к классу сосальщиков. Международное агентство по изучению рака отнесло возбудителей описторхоза и клонорхоза к канцерогенам первой категории. Описторхоз и клонорхоз являются причиной развития инфекций желчевыводящих путей, механической желтухи, цирроза печени, а также опухолей гепатобилиарной системы — холангиокарциномы.
— Как часто россияне сталкиваются с раком, который был вызван инфекциями?
— Распространенность онкогенных вирусов в мире и, в частности в России, остается на сегодняшний день актуальной проблемой. По данным всемирного агентства по изучению рака, в абсолютных числах этот показатель достигает 34–38 тысяч новых случаев в год, причем более половины наблюдений приходится на бактерию Helicobacter pylori.
В повседневной медицинской практике нашей страны исследования по выявлению онкогенных микроорганизмов не проводятся, поэтому вопрос создания референс-центра, который сможет заниматься этой проблемой, очень актуален.
— Полтора года назад был открыт референс-центр вирусной и инфекционной онкопатологии в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского. Сколько вообще таких центров в мире?
— Исследовательская деятельность по инфекционной онкопатологии была до настоящего времени и в России, и в мире организована в виде небольших отделов. Это около 25 площадок по всему миру: в Европе, Северной Америке и Азиатских странах, которые находятся в структуре научно-исследовательских институтов и крупных лечебно-диагностических центров.
Наш референс-центр инфекционной и вирусной онкопатологии — первый в РФ и единственный в структуре Минобрнауки РФ центр, занимающийся установлением причинно-следственной связи влияния инфекционных агентов, преимущественно онкогенных вирусов, на развитие опухолей. Наш референс-центр устроен в виде самостоятельной структуры и организован с учетом биологической биобезопасности, что позволяет изучать биоматериал из разных регионов России.
— Какие лаборатории есть в центре и чем они занимаются? Сколько человек работает в центре?
— Референс-центр состоит из трех групп: группа патоморфологических и иммуногистохимических исследований, группа молекулярной биологии и генетики, группа электронной микроскопии. Коллеги референс-центра — преимущественно молодые, но уже опытные врачи, которые вместе со старшими наставниками объединены единой целью и задачами. В референс-центре онкологический материал проходит все этапы современного патоморфологического исследования — от макроскопического описания до молекулярно-генетических методов диагностики. Причем наша работа имеет не только научную направленность, но и четкую ориентацию на решение практических задач российского здравоохранения.
— Вы изучаете каждый случай рака, который вызван вирусами? Зачем, ведь схема лечения рака не меняется в зависимости от причины его возникновения?
— Мы изучаем каждый случай поступившего биологического материала, однако спектр исследования разный в зависимости от конкретного заболевания пациента и потребности его врача в проведении лечения. В одних случаях мы формируем свое «второе мнение», необходимое для уточнения диагноза в объеме выполненного в другом учреждении патоморфологического и иммуногистохимического исследования. В ряде случаев мы расширяем панель антител для проведения иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследования с целью определения онкогенных вирусов и других микроорганизмов, а также возможных мутаций генов.
Действительно, на сегодняшний день нет отдельного этиотропного лечения пациентов с вирус-индуцированными опухолями, но тактика лечения в части случаев, например, при раке желудка с инфекцией Эпштейна-Барр, может меняться путем использования иммунотерапии. Обнаружение белков и ДНК вирусов, особенно для опухолей шейки матки, эндометрия, желудка, — это важный прогностический фактор, от которого зависит тактика лечения больного.
— Задачи референс-центра — более глубокое изучение известных вирусов и инфекций, способных провоцировать развитие рака, а также поиск новых потенциальных угроз. Что вам удалось сделать за время работы центра?
— За время нашей работы мы разработали уникальный алгоритм тестирования онкологического материала на онкогенные микроорганизмы. На сегодняшний день проведено исследование по выявлению онковирусов в большом объеме онкологического материала по таким локализациям, как рак желудка, толстой кишки, предстательной железы, молочной железы.
Мы получили предварительные данные не только о распространенности онкогенных вирусов, но и о региональном распределении по субъектам РФ, что позволяет выявлять регионы с повышенной нагрузкой онкогенными вирусами и изучать дополнительные факторы развития опухолей.
— Что это за субъекты? Можете поделиться этими предварительными данными?
— Субъекты Южного, Северно-Кавказского, Северо-Западного, Центрального округов, Сахалина. Но наши исследования продолжаются для достижения статистически значимых цифр, а предварительные данные на малой выборке случаев могут ввести в заблуждение.
В течение полутора лет мы занимались обнаружением белков и ДНК вирусов в опухолях желудка, предстательной железы, толстой кишки, молочной железы. Распространенность опухолей с обнаруженными белками и ДНК вирусов местами достигает 40%, например, в случае рака толстой кишки.
Суммарно их распространенность соответствует данным мировой литературы, однако если мы будем смотреть географическое распределение в нашей стране, то, по нашим данным, встречаются регионы с более высокой инфицированностью.
— Планируется ли открывать новые центры, чтобы собрать статистику?
— Целесообразность открытия новых центров, занимающихся инфекционной онкопатологией, будет зависеть от потребности государства в высокоспециализированном мониторинге онкогенных инфекционных микроорганизмов.
— Как в будущем будет развиваться центр? Какие исследования входят в ваши планы?
— В настоящее и ближайшее время перед коллегами референс-центра стоит вопрос проведения сравнительной оценки онкозаболеваемости россиян в разных субъектах страны. С этой целью предстоит продолжить проведение патоморфологического и иммуногистохимического исследования с обязательной диагностикой биоматериала на наличие в нем онковирусов.
Наряду с этим чрезвычайно важным является изучение экологического фактора развития онкологических заболеваний в различных регионах нашей страны. И в этой связи планируется проведение изучения микроэлементного состава в организме жителей различных регионов России с целью выявления возможного избытка или недостатка эссенциальных микроэлементов, ответственных за состояние иммунной системы организма человека, с целью проведения профилактики развития онкологического заболевания.